Het lijkt erop dat de ex-jeugdgevangenen toch niet de enigen zijn op aarde… De jonge kolonisten zijn al bijna drie weken op aarde, maar hun nieuwe leven is alles behalve gemakkelijk. De voorraad eten en medicijnen raakt op, net nu een aantal van hen mysterieuze ziekteverschijnselen begint te vertonen. Daarbij lijkt er een verrader in hun midden te zijn, terwijl ze juist zouden moeten samenwerken om zich te verdedigen tegen een nieuwe, onbekende vijand… Wells doet verwoede pogingen om de groep bij elkaar te houden, terwijl Clarke het kamp verlaat, op zoek naar andere kolonisten. Bellamy denkt alleen maar aan zijn ontvoerde zusje Octavia en wil haar ten koste van alles redden. Ondertussen moet Glass, die nog op het ruimteschip is, de onmogelijke keuze maken tussen de liefde van haar leven en haar eigen leven. Dag 21 is het vervolg op De 100. De gelijknamige tv-serie werd op de boeken gebaseerd.